5.1 工藝布局5.1.1 醫藥工業潔凈廠房的工藝布局應滿足下列基本要求：

   1 應滿足藥品生產工藝的要求；

   2 應滿足空氣潔凈度級別的要求。

5.1.2 工藝布局應防止人流和物流之間的交叉污染，并滿足下列基本要求：

   1 應分別設置人員和物料進出生產區域的出入口。對在生產過程中易造成污染的物料應設置專用出入口。

   2 應分別設置人員和物料進入醫藥潔凈室前的凈化用室和設施。

   3 醫藥潔凈室內工藝設備和設施的設置應滿足生產工藝和空氣潔凈度級別要求。生產和儲存的區域不得用作非本區域內工作人員的通道。

   4 輸送人員和物料的電梯宜分開設置。電梯不宜設置在醫藥潔凈室內。當工藝需要必須在醫藥潔凈室內設置物料垂直輸送的裝置時，則應采取措施確保醫藥潔凈室的空氣潔凈度級別不受影響，并避免交叉污染。

   5 醫藥工業潔凈廠房內物料傳遞路線應符合工藝生產流程需要，短捷順暢。

5.1.3 在符合工藝條件的前提下，醫藥工業潔凈廠房內各種固定技術設施的布置應根據凈化空氣調節系統的要求綜合協調。

5.1.4 醫藥潔凈室的布置應符合下列規定；

   1 在滿足生產工藝和噪聲要求的前提下，空氣潔凈度級別高的醫藥潔凈室宜靠近空調機房布置，空氣潔凈度級別相同的工序和醫藥潔凈室的布置宜相對集中；

   2 不同空氣潔凈度級別醫藥潔凈室之間的人員出入和物料傳送應有防止污染的措施。

5.1.5 醫藥工業潔凈廠房內，宜靠近生產區設置與生產規模相適應的原輔料、半成品和成品存放區域。存放區域內宜設置待驗區和合格品區，也可采取控制物料待檢和合格狀態的措施。不合格品應設置專區存放。

5.1.6 高致敏性藥品(青霉素類)、生物制品(如卡介苗類和結核菌素類)、血液制品的生產廠房應獨立設置，其生產設施和設備應專用。

5.1.7 生產β-內酰胺結構類藥品、性激素類避孕藥品、含不同核素的放射性藥品生產區必須與其他藥品生產區嚴格分開。

5.1.8 炭疽桿菌、肉毒梭狀芽孢桿菌、破傷風梭狀芽孢桿菌應使用專用生產設施生產。

5.1.9 某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品生產區應使用專用生產設施。特殊情況下，當采取特別防護措施并經過必要的驗證，上述藥品制劑則可通過階段性生產方式共用同一生產設施。

5.1.10 下列藥品生產區之間應分開布置：

   1 中藥材的前處理、提取和濃縮等生產區與其制劑生產區；

   2 動物臟器、組織的洗滌或處理等生產區與其制劑生產區；

   3 原料藥生產區與其制劑生產區。

5.1.11 下列生物制品的原料和成品，不得同時在同一生產區域內加工和灌裝：

   1 生產用菌毒種與非生產用菌毒種；

   2 生產用細胞與非生產用細胞；

   3 強毒制品與非強毒制品；

   4 死毒制品與活毒制品；

   5 脫毒前制品與脫毒后制品；

   6 活疫苗與滅活疫苗；

   7 不同種類的人血液制品；

   8 預防類與治療類制品。

5.1.12 原輔料取樣區應單獨設置，取樣環境的空氣潔凈度級別應與被取樣物料的生產環境相同。無菌物料的取樣應滿足無菌生產工藝的要求，并應設置相應的物料和人員凈化用室。特殊藥品的取樣區應專用。

5.1.13 原輔料稱量室應專門設計，產塵量大的稱量操作應具有粉塵控制的措施。稱量室的空氣潔凈度級別應與生產環境相同。

5.1.14 直接接觸物料的設備、容器及工器具的清洗間的設置應符合下列規定：

   1 清洗間應單獨設置，清洗間的空氣潔凈度級別不應低于D級。空氣潔凈度為A／B級的醫藥潔凈室內不得設置清洗間。

   2 不便移動的設備應設置在線清洗、在線滅菌設施。A／B級醫藥潔凈室內的在線清洗、在線滅菌設施的下水及蒸汽凝水必須排出本區域外。

   3 清洗后的物品應在清潔干燥通風的條件下存放。A／B級醫藥潔凈室內使用的物品清洗后應及時滅菌，滅菌后的存放應保證其無菌狀態不被破壞。

5.1.15 醫藥潔凈室的清潔工具洗滌、存放應設置單獨的房間，其空氣潔凈度級別不應低于D級。A／B級醫藥潔凈室內不應設置清潔工具的洗滌間，清潔工具不宜在A／B級醫藥潔凈室內存放。在A／B級區域內存放的清潔工具必須經過滅菌處理。

5.1.16 潔凈工作服洗滌、干燥和整理應符合下列規定：

   1 洗衣間宜單獨設置。潔凈工作服的洗滌、干燥和整理室，其空氣潔凈度級別不應低于D級；

   2 不同空氣潔凈度級別的醫藥潔凈室內使用的工作服，應分別清洗、整理；

   3 A／B級醫藥潔凈室內使用的工作服洗滌干燥后，宜在A級送風保護下整理，并及時滅菌。

5.1.17 無菌生產潔凈室應專用于采用無菌生產工藝的藥品的生產，不應用于其他藥品的生產。

5.1.18 無菌生產潔凈室應根據無菌生產工藝要求，確定核心生產區并設置必要的防護措施，避免生產過程受到污染。

5.1.19 無菌生產潔凈室的人流、物流設計必須合理，減少不必要的交叉影響。無菌生產潔凈室內不應設置與無菌生產無關的房間。

5.1.20 無菌生產潔凈室應設置物品傳遞的通道。傳入無菌生產潔凈室的物品應有滅菌和消毒設施。

5.1.21 無菌生產潔凈室內不應設置地漏和水斗。無菌生產潔凈室所用的水應經過滅菌處理。無菌生產潔凈室內的設備／器具使用完畢后應移出本區域清洗，并經過滅菌后進入。采用在線清洗／在線消毒的生產設備，其下水／凝水應直接排出無菌生產潔凈室外。

5.1.22 無菌生產潔凈室內設備通氣口應設置除菌過濾器。滅菌產生的水蒸氣應排出無菌生產潔凈室。

5.1.23 無菌生產潔凈室應設置環境消毒／滅菌設施，以降低環境的微生物負荷。無菌生產潔凈室內使用的清洗劑／消毒劑應經過滅菌／除菌處理。

5.1.24 無菌生產潔凈室的凈化更衣設施應滿足本標準第5.2.2條、第5.2.4條的要求。

5.1.25 質量控制實驗室的布置和空氣潔凈度級別應符合下列規定：

   1 質量控制實驗室應與藥品生產區嚴格分開。無菌檢查、微生物檢查、抗生素微生物檢定、放射性同位素檢定和陽性對照實驗室等應分開設置。

   2 各微生物實驗室的設置應符合下列規定：

    1)無菌檢查實驗應在B級背景下的A級單向流潔凈區域完成，或在D級背景下的隔離器中進行；

    2)微生物限度檢查實驗應在D級背景下的B級單向流潔凈區域進行；

    3)陽性對照試驗和抗生素微生物檢定試驗應根據所處理對象的危害程度分類及其生物安全要求，在相應等級的生物安全實驗室內進行；

    4)各微生物實驗室應根據各自的空氣潔凈度要求，設置相應的人員凈化和物料凈化設施，并應有效避免互相干擾。

   3 有特殊要求的分析儀器應設置專門的儀器室并有相應的措施。

   4 實驗動物房應當與其他區域嚴格分開，并應具有獨立的空氣處理設施和動物專用通道。

5.1.26 醫藥工業潔凈廠房應設置防止昆蟲和其他動物進入的設施

條文說明

5.1.1 藥品生產流程復雜，工藝過程各不相同，特別是藥品制劑的生產，屬于物料暴露的操作過程，工序復雜、操作步驟多、物料轉運頻繁，大多需人工干預，藥品質量風險較大。因此生產區的布置應按照藥品注冊批準的生產工藝合理設計，確保不遺漏任何生產步驟，避免交叉污染和混雜。

  另外，由于藥品暴露的操作過程容易被環境空氣所含的微粒和微生物所污染，影響藥品最終質量，因此藥品生產環境的空氣潔凈度級別必須滿足藥品GMP的要求，確保空氣懸浮粒子及其微生物限度標準符合要求，以確保藥品的質量安全。

5.1.2 影響藥品生產質量的原因是多方面的，其中最主要的是生產過程對藥品的污染和交叉污染，以及原因眾多的人為差錯造成的混雜。因此最大限度地降低藥品的污染和交叉污染，避免混雜是實施藥品GMP的基本要點，也是醫藥工業潔凈廠房設計的重點。

  在工藝布局中合理安排人流、物流，是防止生產過程交叉污染的有效措施。然而根據藥品生產的特點，要在工藝布局中將兩者決然分開或者設置專用通道都是不現實的。我國藥品GMP(2010年修訂)第四十六條，對廠房、設施和設備的設計，提出了原則性的要求：“為降低污染和交叉污染的風險，廠房、生產設施和設備應當根據所生產藥品的特性、工藝流程及相應潔凈度級別要求合理設計、布局和使用……”因此為防止人流、物流交叉污染，本條對工藝布局提出5項基本要求。

  1 人員和物料進出生產區域的出入口分別設置，可避免人員和物料在出入口的頻繁接觸而發生交叉污染；對易造成污染的原輔料(如某些散裝物料)、外包裝表面難以清潔的料(如桶裝明膠)、生產過程中產生的廢棄物(如碎玻璃瓶、中藥提取藥渣)、動物臟器處理過程中產生的廢棄物、生物制品生產中排出的污物等，應就近設置專用出入口，以免污染或影響其他藥品生產區。

  2 人員和物料進入醫藥潔凈室前，應分別在各自的凈化用室中進行凈化處理，有利于防止人員和物料的交叉污染。人員凈化用室設置要求見本標準第5.2.1條～第5.2.4條要求，物料凈化用室設置要求見本標準第5.3.1條～第5.3.5條要求。

  3 醫藥潔凈室內應只設置必要的工藝設備和設施，以減少無關人員和不必要的設備、設施對藥品的污染，確保室內空氣潔凈度級別。如可設置單獨的沸騰干燥機、薄膜包衣機的輔機房、壓片機的除塵機房等；工藝布局中要防止生產、儲存的區域，如制劑生產區設置的半封閉式中間庫，被非本區域工作人員當作通道，使藥品受到污染。我國藥品GMP(2010年修訂)第四十四條也規定了“……生產、貯存和質量控制區不應當作為非本區工作人員的直接通道。”

  4 由于電梯及其通行的井道無法達到潔凈要求，轎廂運行時對空氣的活塞效應會頻繁地改變氣流方向，影響醫藥潔凈室原有的氣流流向和壓差平衡。另外，井道內無法做到徹底清潔，殘留藥物成分隨時間增加而積聚，并隨空氣流動而擴散，從而使醫藥潔凈室面臨污染和交叉污染的風險。所以本次修訂時，依然不推薦在醫藥潔凈室內設置物料垂直輸送的電梯。但隨著工藝技術的發展和制藥裝備水平的提高，采用立體布置的工藝流程逐漸增多，潔凈室內物料跨樓層垂直輸送不可避免。除了電梯之外，還可通過層間液壓提升機上下輸送物料。針對此種情況，本標準提出了“當工藝需要必須在醫藥潔凈室內設置物料垂直輸送的裝置時，則應采取措施確保醫藥潔凈室的空氣潔凈度級別不受影響，并避免交叉污染”的要求。根據現有工程案例，有工廠在潔凈區設置電梯時，電梯井道設置了凈化送風、排風系統，使其始終與潔凈區保持相對負壓，同時在轎廂內設置空氣凈化裝置，以保持轎廂環境與生產區相同。另外，將電梯間或層間提升機房間按緩沖間設計，防止其運行時對生產區域原有的風量平衡和壓力梯度造成不利影響。

  5 醫藥工業潔凈廠房內物料種類較多，制劑的生產多屬于間歇生產，生產區域內多品種、多批號共存的現象普遍，需特別注意防止交叉污染和混雜，根據生產工藝流程綜合考慮物料傳遞路線，避免不必要的彎繞曲折，以降低傳輸過程中物料受到污染和交叉污染的風險。

5.1.4 由于不同空氣潔凈度區域中空氣懸浮粒子數和微生物限度標準各不相同，為防止較高空氣潔凈度區域被污染，高級別區相對低級別區均保持正壓，物料在兩者之間傳送時必須通過氣鎖(或傳遞柜)，以防止壓差被破壞。人員在兩者之間穿越則必須更換潔凈工作服。

5.1.5 不同的藥品品種和規格，使用的原輔料、包裝材料各不相同，加之生產中的半成品和成品，每天都有大量的物料需要存放。如果沒有足夠的儲存面積和合理的存放區域，就會造成人為差錯及混雜和物料之間的交叉污染。我國藥品GMP(2010年修訂)第四十七條規定：“生產區和貯存區應當有足夠的空間，確保有序地存放設備、物料、中間產品、待包裝產品和成品，避免不同產品或物料的混淆、交叉污染，避免生產或質量控制操作發生遺漏或差錯。”為減少物料從廠區倉庫到潔凈廠房在運輸途中的污染，醫藥工業潔凈廠房內宜設置物料儲存區。物料應按規定的使用期限儲存，儲存面積應根據生產規模、物料品種、存放周期計算確定。儲存區內物料按待驗、合格和不合格物料分區管理或采取能控制物料狀態的其他措施，其中不合格的物料應設置專區存放，并有易于識別的明顯標志。對有溫度、濕度或其他特殊要求的物料應按規定條件儲存。儲存區宜靠近生產區域，短捷的運輸路線有利于防止物料在傳輸過程中的混雜和污染。

  因生產需要而在生產區域內設置的物料存放區，主要用于存放半成品、中間體和待驗品。物料存放周期不宜太長，以免物料堆積過多，占地面積太大。檢驗周期長的待驗品，從管理上可辦理手續暫存于倉儲區。存放區位置的確定以滿足生產為主，宜減少在走廊上的運輸路線。存放區可采用集中或分散的方式，視各生產企業管理模式而定。對于集中存放區(又稱中間站)從布局上應避免成為無關人員的通道。

5.1.6 由于青霉素類產品的高致敏特性，極易對其他藥品造成污染，因此，各國的法規對它的生產、管理都有嚴格規定。如美國聯邦法規21CFR(美國FDA的藥品cGMP)要求“有關制造、處理及包裝青霉素的操作均應在與其他人用藥物產品隔離的設施中進行”；歐盟藥品GMP(2005)基本要求Ⅰ的第3.6條提出“為使由于交叉污染引起的嚴重藥品事故的危險性減至最低限度，一些特殊藥品如高致敏性物質(如青霉素類)、生物制品(如活微生物制品)的生產必須采用專用和獨立的設施”；我國藥品GMP(2010年修訂)第四十六條(二)規定：“生產特殊性質的藥品，如高致敏性藥品(如青霉素類)或生物制品(如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品)，必須采用專用和獨立的廠房、生產設施和設備”，附錄3“生物制品”第十七條規定，卡介苗和結核菌素生產廠房必須與其他制品生產廠房嚴格分開。《中華人民共和國藥典》(2015版)凡例第十二條，明確規定卡介苗與結核菌素生產車間應嚴格分開。

  另外，為防止原料血漿中可能含有的經血液傳播疾病的病原體(如HIV，HBV，HCV等)污染其他藥品生產，我國藥品GMP(2010年修訂)附錄4“血液制品”第十一條明確規定：“血液制品的生產廠房應當為獨立建筑物，不得與其他藥品共用，并使用專用的生產設施和設備。”

  因此，對于青霉素類、卡介苗類、結核菌素類、血液制品類生產廠房必須是獨立的建筑物，建筑物內只能有單一產品的生產，不得共用。本條為強制性條文，必須嚴格執行。

  至于微生態活菌制劑，其是否屬于我國藥品GMP(2010年修訂)第四十六條所述的“其他活性微生物”，需根據產品的特性及其風險特點，依據《中華人民共和國藥典》以及相關的生物制品管理規定，來確定其生產設施是否需獨立設置。這些界定工作應由企業或藥品研發部門負責。

  關于獨立廠房，從建筑角度而言，是指一幢單獨的建筑物，與其他建構筑物的間距必須滿足建筑防火要求。另外，為防止高致敏性藥物對其他相鄰建筑物的影響，其建筑的位置和間距還需根據項目的環境影響評價結果綜合考慮。

5.1.7 β-內酰胺類抗生素(Beta-lactam antibiotic)是一種種類很廣的抗生素，包括青霉素及其衍生物、頭孢菌素、單酰胺環類、碳青霉烯類和青霉烯類酶抑制劑等。它們的共同點是其化學結構中均包含一個由三個C和一個N組成的環狀氨基β-內酰胺環。β-內酰胺類抗生素是現有的抗生素中使用最廣泛的一類，具有殺菌活性強、毒性低、適應癥廣及臨床療效好的特點。其中青霉素作為一種可引起很多人發生過激過敏免疫反應的高致敏性藥品已經被廣泛認同。而非青霉素β-內酰胺類抗生素對人體的致敏作用也得到公認。我國食品藥品監督管理局(SFDA)于2006年3月16日頒布了《關于加強β-內酰胺類藥品生產質量管理的通知》，明確了各類β-內酰胺類抗生素產品其生產環境及設備必須專用，并與其他生產區嚴格分開。美國FDA于2011年頒布了《非青霉素β-內酰胺類抗生素風險評價》的cGMP框架文件，全面闡述了非青霉素β-內酰胺類抗生素的產品風險及必須對其生產環境采取有效的措施避免交叉污染的要求。因此與青霉素類產品一樣，在生產非青霉素β-內酰胺類產品時，也必須采取有效措施避免交叉污染，以減少藥物引起的危及生命的過敏反應的可能性。我國藥品GMP(2010年修訂)第四十六條(三)，也再次明確了“生產β-內酰胺結構類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設施(如獨立的空氣凈化系統)和設備，并與其他藥品生產區嚴格分開”的要求。

  放射性藥品是一種特殊的藥品，主要包括臨床診斷或者治療用放射性核素制劑或者其標記藥物。放射性藥品的生產除了要滿足藥品GMP的要求外，同時還要滿足國家有關放射性藥品管理的法律、法規。其生產區的設置除了保證藥品質量，避免污染和交叉污染，還要考慮避免對其他藥品產生放射性污染，包括廢氣、廢水、廢渣的排放，原料、中間體、成品的儲存和運輸，因此其生產區必須與其他藥品生產區嚴格分開。

  本條為強制性條文，必須嚴格執行。與青霉素類等高致敏性藥品生產廠房不同，這些藥品的生產廠房并不強調必須是獨立的建筑物。因此設計時這些藥品的生產可設置在同一個建筑物內，并與其他藥品生產區之間以實體墻分割成互不關聯的區域，其人員和物料的出入通道，所有生產設施如空氣調節系統、工藝用水系統、工藝下水系統等均獨立設置。但生產所需的公用工程系統如蒸汽、壓縮空氣、冷凍水、循環水等可與其他系統共用。原規范條文說明提到公用工程系統也必須嚴格分開，并沒有必要，除非各生產區有分開計量的要求。

  另外，有些企業由于生產條件限制，采用了多層廠房分層設置的辦法來滿足獨立生產區的要求。但由于這種做法不可避免地存在人員、物料上下聯系，工藝和通風管線上下通行，上層下水管線必須穿越下層技術夾層等情況，所以很難做到完全獨立。因此不建議采取分樓層設置獨立生產區的做法。

  關于工藝用水系統，主要是指純化水和注射用水系統。這些系統大多采用循環方式運行，如果設計不合理，前段使用點流量偏大，造成后段干管缺水產生局部負壓現象，此時當該段用水閥門開啟則房間空氣會進入循環系統從而造成污染的現象。因此除了合理設計確保干管流量滿足需求之外，將工藝用水系統獨立設置，可避免不同藥品之間的交叉污染。如果多個不同生產區的用水量不大，可采用集中設置一套工藝用水制備系統，但循環系統(包括儲水罐)分開設置的方式。

5.1.8 本條為強制性條文。本條所述這些細菌的致病性和傳染性都很強。為了避免對其他藥品生產區產生污染和交叉污染，根據我國藥品GMP(2010年修訂)附錄3“生物制品”第十八條的要求，涉及上述三種類別的微生物的生產應使用專用設施。

5.1.9 本條要求與我國藥品GMP(2010年修訂)第四十六條(四)一致。該規定的出發點是針對少量或微量即可能對人體健康造成較大傷害的特殊藥品，如某些性激素類藥品、細胞毒性類抗癌藥、高活性化學藥品等，從標準角度給予一定的要求和建議，旨在最大限度地降低這些藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯的風險，確保患者的用藥安全。至于具體哪些激素類藥品、細胞毒性類藥品、高活性化學藥品屬于該范疇，是否可通過階段性生產方式共用同一生產設施和設備，則應根據該藥品的藥理毒理作用、正常使用劑量、已知和未知副反應的嚴重程度，以及藥物的理化性質(如溶解度、揮發度等)、給藥途徑及吸收方式等諸多方面進行科學研究后，根據對患者可能產生的危害采取相應的控制或防護措施決定。這些界定工作應由企業或藥品研發部門負責。

  這里所指的專用生產設施，是指獨立的生產區，相應的人員凈化用室、物料凈化用室，以及生產區的空氣調節系統。但進入同一建筑物的人員總更衣區、物料倉儲區以及生產區域外的人員、物料走廊等仍可合用。生產所需的工藝用水、工藝用氣體、公用工程系統如蒸汽、電力、空壓冷凍、循環水等均可共用，但可根據使用頻率、使用量和計量管理的不同而設置分支系統。

  而階段性生產方式，系指在同一生產區域同一時間段內只進行單一品種的生產。一種產品生產結束時，必須徹底做好清場工作，包括設備清潔和環境清潔，藥物殘留水平符合要求并經驗證后，才能更換生產品種。

5.1.10 中藥材的前處理、提取、濃縮，以及動物臟器、組織的洗滌或處理，要使用大量的熱水、蒸汽、有機溶媒、酸、堿等，會產生大量的廢氣、廢水、廢渣和異味。原料藥生產使用多種有機溶媒、有毒有腐蝕性物料等，這些生產過程會對其制劑生產帶來嚴重影響，不利于有潔凈度要求的制劑生產管理，因此其生產區域應分開布置，包括不同的人物流出入通道和獨立的空氣調節系統。

  我國1998年版藥品GMP中有專門針對本條所述生產區設置的要求，雖然在此次藥品GMP修訂時取消了這些相關條款，但考慮到這些生產過程的污染風險依然存在，所以本標準修訂時保留了這些要求，但不作為強制性條款執行。

5.1.11 本條為強制性條文。我國1998年版藥品GMP中有專門針對本條所述產品生產區域設置的要求，雖然在此次藥品GMP修訂時取消了相關條款，但這些產品生產過程的污染風險依然存在，所以本標準修訂時保留了這些要求，且作為強制性條款執行。

  設計時應根據生產企業的具體情況而定。如本條規定的這些生物制品的原料和成品需要同時加工或灌裝時，生產區應分開設置；如采用交替生產的，則應在生產管理上進行合理安排，并應采取專用設備和設施等方法，以降低產生交叉污染的風險。

5.1.12 對原輔料和包裝材料的取樣檢驗是藥品生產質量控制的重要步驟。我國藥品GMP(2010年修訂)第六十二條，對于物料取樣區的設置及其取樣環境的空氣潔凈度級別做了明確規定。

  為防止取樣操作對物料造成污染和交叉污染，取樣區應單獨設置并靠近倉儲區，以方便質檢部門對生產用原輔料和包裝材料進行抽樣檢查。由于取樣過程中物料必須暴露在環境空氣中，因此取樣室的潔凈度必須與生產該物料的潔凈度一致，此要求在2014年6月27日頒布的我國藥品GMP(2010年修訂)的“取樣”附錄中有明確規定。對于分別采用最終滅菌和過濾除菌的無菌藥品生產而言，其原輔料的取樣環境可與其配料工序的環境潔凈度一致。而對于無菌物料而言，為避免取樣引起的微生物污染，使物料的無菌狀態受到破壞，取樣環境必須滿足無菌生產的標準，取樣過程必須嚴格遵守無菌工藝的要求。

  另外，取樣操作畢竟不同于生產，每次多則幾十分鐘，少的僅幾分鐘，而與其配套的凈化空氣調節系統則需要全天開啟，造成面積、能源的很大浪費。因此對于普通非無菌口服制劑，可在普通取樣區域設置一個與生產區空氣潔凈度級別相同的凈化環境或局部單向流裝置(層流車)，使得取樣時物料暴露的環境符合相應要求即可，這樣可省去為取樣配套的人員、物料凈化設施，既符合標準要求，又比較合理。我國藥品GMP指南(2010年修訂)“廠房設施與設備”和“空調凈化系統”分別對層流車取樣方式做了說明。

  對于青霉素類、β-內酰胺類、生物制品、血液制品、激素類、細胞毒性類和高活性化學藥品等特殊藥品，由于其具有強致敏性、生物活性和化學毒性等，為避免取樣過程造成物料和人員的污染和交叉污染，這些物料的取樣區應專用。在2014年6月27日頒布的我國藥品GMP(2010年修訂)的“取樣”附錄中提出了同樣的要求。

5.1.13 我國藥品GMP(2010年修訂)第五十二條提出“制劑的原輔料稱量通常應當在專門設計的稱量室內進行”，第五十三條提出“產塵操作間(如干燥物料或產品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間)應當保持相對負壓或采取專門的措施，防止粉塵擴散、避免交叉污染并便于清潔”。世界衛生組織(WHO)的技術報告(TRS961，2011)附錄3“藥品生產質量管理規范(GMP)提出“起始物料的稱量……應該在各自獨立的房間內進行，并且具有粉塵控制措施。這些區域可以是倉儲區或生產區的一部分”。由于稱量操作時物料暴露于所在環境中，因此稱量室的空氣潔凈度級別應與使用該物料的醫藥潔凈室一致。另外，原輔料稱量過程有粉塵散發現象，所以稱量室要單獨設置，對于粉塵散發較大的原輔料稱量室，還需設置粉塵控制措施。這些控制措施可以是局部除塵裝置，也可以通過房間氣流的控制來實現，如采用稱量罩等。

  原規范建議稱量室宜設置在生產區內，主要目的是避免為稱量室再設物料和人員凈化用室。但國內外許多大型藥廠由于其品種多、產量大，往往在倉儲區設置物料分配中心，物料經集中稱量分配后再送到車間使用，因此稱量工序的管理應由生產企業的管理體制決定。故本次修訂不再對稱量區設置地點做規定。

  另外，原規范提到備料室的設置要求，依據的是原我國藥品GMP(1998年修訂)的相關條款。此次修訂不再設單獨條款，但其相關功能仍需考慮，特別是稱量前和稱量后物料的儲存場地應分開，儲存面積應足夠，避免交叉污染和混雜。

5.1.14 設備、容器及工器具在清洗時會產生污染，有些設備、容器、工器具清洗時，生產尚未結束，因此應設置單獨的清洗間，避免對生產過程造成影響。由于清洗的主要目的是去除設備、器具表面的物料殘留，避免將其帶入下一批物料造成藥品交叉污染，其評判標準是清洗后的藥物殘留是否滿足要求，而不是清洗后物品表面尚留多少懸浮粒子。由于原設計標準中規定“……清洗室的空氣潔凈度級別應與該醫藥潔凈區相同”，容易產生清洗間的環境標準就是使用環境標準的誤區，從而人為提高潔凈級別，造成不必要的浪費，極端的例子是清洗水池的上方設置單向流罩。本標準修改時，參考了我國藥品GMP(2010年修訂)附錄1“無菌藥品”第十三條中關于具體操作工序的潔凈級別劃分的條款，規定了清洗間的環境空氣潔凈度級別不低于D級的要求，主要是避免清洗過程帶入新的污染物。設計時可根據工藝物料、設備布置、生產管理結合清洗要求等進行綜合考慮。同時由于清洗過程會用到大量的工藝用水和清洗劑，并產生大量清洗廢水，因此清洗間禁止設置在需嚴格控制微生物限度的A／B級潔凈室。另外，針對直接入藥的中藥飲片的生產，根據我國藥品GMP(2010年修訂)附錄5“中藥制劑”第十三條的要求，其生產環境為參照潔凈區管理，因此其工器具的清洗環境亦可參照潔凈區管理。

  我國藥品GMP(2010年修訂)第八十四條、第八十五條，對清洗間的設置和清洗過程的管理要求做了明確規定。其中提到“……保護已清潔設備在使用前免受污染的方法……”“已清潔的生產設備應當在清潔、干燥的條件下存放”，為避免清洗后的設備、容器及工器具再次被污染，清洗間必須合理設計，要有足夠的面積和空間，避免清洗前后物品的混雜。對于無菌生產用設備、器具清洗后的暫存區域，有些工廠采用加裝單向流保護罩的方法，實際效果如何尚需得到驗證。比較有效的方法是清洗后及時干燥滅菌，滅菌后應保持其無菌狀態，如密閉儲存或在A級單向流保護下存放等。如采用雙扉滅菌柜的，可在A級單向流保護下直接進入無菌生產區。

  要考慮清洗間具有合理的氣流組織，保持環境通風、干燥，以利水分盡快散發，避免表面微生物的繁殖。

5.1.15 為保持醫藥潔凈室環境清潔，每批生產結束或更換品種時，均需對藥品生產區進行徹底的清潔，以消除物料殘留，避免污染和交叉污染。室內清潔所用的抹布、拖把、吸塵器等，往往含塵、含菌量較高，其洗滌、存放場所對潔凈室而言是一個潛在的污染源，因此原規范提出了盡量不在潔凈區內設置的要求。但從方便生產管理以及藥品GMP認證檢查實踐來看，在各醫藥潔凈室內設置專門的清潔工具洗滌和存放間是比較普遍的做法。

  由于房間的清洗方法、清洗周期、清洗液種類及濃度、清洗效果的評判等均與直接接觸物料的設備、工器具的清洗不同，如某工廠其清洗文件規定房間的清洗采用新潔爾滅、碘伏等消毒劑，而生產器具的清洗則采用稀氫氧化鈉溶液等，同時為避免人為差錯的發生，規定清洗用具如抹布等顏色形狀也各不相同，所以清潔工具的洗滌、存放(包括清潔劑的配制、存放)需單獨設置。鑒于此，本條款做了相應的修改，取消了原來宜盡量設置在潔凈區外的條文，改為清潔工具洗滌及存放間與生產用設備、工器具清洗間應分開設置且環境級別不低于D級的要求。清潔工具的洗滌和存放可以在一個房間內，但是需要注意空間合理分配，保證有序存放。

  另外，我國藥品GMP(2010年修訂)附錄1“無菌藥品”第四十四條規定“……A／B級潔凈區應當使用無菌的或經無菌處理的消毒劑和清潔劑”，其目的是避免無菌環境被污染，所以進入該區域的清潔工具亦需滅菌(可與其他器具共用滅菌柜，但需單獨滅菌)。清潔完畢后，所有潔具需及時傳出，A／B級醫藥潔凈室內不應設置器具洗滌房間。存放間也不宜放在A／B級醫藥潔凈室內，以盡量減少A/B級潔凈區的面積。有的藥廠將無菌處理后的潔具和消毒液置于局部A級單向流的保護下，實在沒有必要，畢竟這些潔具和消毒液是用于潔凈室內不與物料直接接觸的表面的清潔。

5.1.16 本條對潔凈工作服的洗滌、干燥和整理提出了要求。

  我國藥品GMP(2010年修訂)第三十四條提出“……工作服的選材、式樣及穿戴方式應當與所從事的工作和空氣潔凈度級別要求相適應”，附錄1“無菌藥品”第二十六條規定潔凈區所用工作服的清洗和處理方式應當能夠保證其不攜帶有污染物，不會污染潔凈區。應當按照相關操作規程進行工作服的清洗、滅菌，洗衣間最好單獨設置，由此可知，潔凈工作服的清洗場所必須保持清潔，不能對洗衣過程造成不利影響。由于不同的藥品生產以及不同的潔凈度級別操作人員所穿戴的工作服，其材質、式樣、清洗方法、清洗程序、滅菌要求等都各不相同，因此其洗滌過程必須分開進行。潔凈工作服的洗滌環境至少滿足D級的要求，以免洗衣過程帶入新的污染物。另外，由于A／B級潔凈室通常用于無菌藥品的生產，其環境對微生物限度有嚴格要求，所以進入該區域使用的無菌工作服必須滅菌后使用。滅菌前的整理階段，由于需要將洗滌干燥的工作服進行折疊、整理，為防止環境和操作人員對洗凈衣服的二次污染，包扎、整理過程應在局部A級單向流保護下進行。整理包裝后的衣服應及時滅菌。

  對于不同潔凈級別的工作服是否必須分房間、分設備清洗干燥的問題，企業可根據所生產的藥品性質、生產規模、交叉污染風險、生產管理制度、操作員工數量等綜合考慮洗衣房間及設備配置。既可統一設置洗衣房集中清洗，也可針對不同品種、不同潔凈級別設置分散式洗衣房，確保清洗過程不會帶入新污染物。對于不同材質、不同清洗周期要求的衣服，應分開清洗。A／B級潔凈室所用的工作服，清洗、整理后應及時滅菌。滅菌柜可以專用，也可與器具滅菌柜共用，但必須分批滅菌。滅菌后工作服應妥善保存，取用方便，防止再次被污染。滅菌柜屬于壓力容器，工作時柜內存在高溫高壓，因此如選雙扉滅菌柜，其出口不應直接置于人員更衣室，以消除安全隱患、避免對人員的潛在傷害。另外，雖然A／B級潔凈室所用的工作服需滅菌，但畢竟不直接接觸物料，不需要在A級單向流保護下保存。原規范條文說明提到“滅菌后應存放在與使用無菌工作服的無菌潔凈室(區)相同空氣潔凈度級別的存放區待用”，容易使人誤以為A／B級潔凈室工作服必須在A／B級潔凈環境下存放，本次修訂取消了此要求。

5.1.17 無菌生產工藝主要是指整個生產過程需要對微生物進行嚴格控制的操作過程，主要用于非最終滅菌無菌藥品的生產。眾所周知，由于該類藥品不能耐受高溫，因此無法采用常規的熱力學方法進行灌裝后的滅菌處理，對于其最終暴露工序(如藥液配制過濾、灌裝、加塞、凍干、直接接觸最終產品的包裝物表面的處理等)必須嚴格控制微生物的污染，微生物保證措施必須貫徹在整個無菌生產的全過程中。所以采用無菌生產工藝的區域(包括工藝設備)應專用，不能用于其他藥品的生產，以杜絕一切可能的污染源的存在。

5.1.18 根據國際制藥工程協會(ISPE)基準指南-無菌生產設施，無菌生產核心區的界定，可從以下幾個方面加以考慮：

  (1)產品的流向：產品如何進入無菌生產區域；產品在哪一點將暴露在環境中；產品如何被裝入其最后包裝中；產品在最后密閉前，是否已經轉運入它的最后包裝中；產品在最后密閉前是如何保護的；產品在哪一點已被認為是密封在其最后包裝中的；產品是如何離開無菌生產區的；產品在哪一點將變成“無菌”。

  (2)容器和包裝物的流向：容器／包裝物需要怎樣的清洗過程；容器／包裝物需要怎樣的滅菌過程；容器／包裝物如何進入無菌生產區；容器／包裝物進入無菌生產區前是否需要冷卻；容器／包裝物是如何放置在灌裝機上的；滅菌后的容器／包裝物是如何存放的；容器／包裝物在灌裝和密閉后是如何處理的。

  (3)人員的介入：操作人員在工藝過程的哪一步開始干預產品的；操作人員在工藝過程的哪一步開始干預與產品直接接觸的容器／包裝物的，干預的延續時間／周期、類型是怎樣的；無菌生產區內的容器／包裝物和產品是如何運輸和處理的；準備區內需要多少操作人員；無菌生產區需要多少操作人員；在一般操作狀態下，無菌區域的操作人員是如何站位的。

  (4)工藝設備：容器／包裝物在滅菌之前是如何清洗的；采用何種滅菌設備將容器／包裝物運進無菌區；產品最終容器滅菌后是否堆積存放；設備部件是否會產生較大的微粒；含有暴露的滅菌后設備組件或零件是否需要操作人員的例行干預(組裝等)；設備是如何進行維護的，是否需要在無菌區內維護。

5.1.19 研究表明，人體表面無時無刻不在產生大量的微粒，人員的呼吸、說話交流也會向空氣中傳播微生物，因此操作人員是無菌生產潔凈室內的最大污染源，是對無菌產品的最大污染風險來源。設計中應合理設計無菌生產潔凈室內人流路線，避免穿越單向流保護的核心操作區，同時人員的站位必須合理設計，應處于室內氣流的下風向，以防止對產品的污染。同樣出于減少無菌生產潔凈室內污染的考慮，不必要的人員、不必要的活動(如常規的中間檢測)、不必要的房間(如潔具存放)等盡量不要設置。

5.1.20 為了防止無菌生產潔凈室內使用后的物品(如工器具、過濾器等)，以及產生的廢品等造成二次污染，無菌潔凈室內應設置物品傳遞通道(如傳遞柜等)，不能通過傳入物品的專用滅菌柜傳送。

5.1.21 由于普通自來水或純化水并沒有經過滅菌處理，所以會造成潛在的微生物污染，因此無菌生產潔凈室內不能使用普通的未經過滅菌的水。同樣下水道也是一個重要的污染源。我國藥品GMP(2010年修訂)附錄1“無菌藥品”的第二十九條，也明確規定“無菌生產的A／B級潔凈區內禁止設置水池和地漏”。

5.1.25 為確保藥品檢驗質量，防止不同檢品之間交叉污染，國內外藥品GMP對質量控制實驗室都有嚴格要求，如世界衛生組織(WHO)的技術報告(TRS 961，2011)附錄3“藥品生產質量管理規范(GMP)：基本要求”提出：“……實驗室與生產區的空氣供應系統應分開。用于生物、微生物和放射性同位素分析的實驗室應有獨立的空氣處理系統和其他必要的輔助設施”。我國藥品GMP(2010年修訂)第六十三條規定：“質量控制實驗室通常應當與生產區分開”，第六十四條規定：“實驗室的設計應當確保其適用于預定的用途，并能夠避免混淆和交叉污染”。因此為避免實驗結果受到干擾，結論出現偏差，藥廠的質量控制實驗室應與其生產區域相互獨立，并有獨立的空氣調節系統，考慮到生產管理效率和方便管理，實際總圖布置時，質量控制實驗室可以作為獨立的建筑物，也可以是生產建筑的一部分，方便質量管理和取樣分析。后一種情況下，為避免生產的人流、物流對實驗室正常運行造成干擾，實驗室應具有獨立的人員和物料進出通道，并設置具有獨立的空氣調節系統。

  關于微生物實驗室的環境空氣潔凈度分級，《中華人民共和國藥典》2015年版四部通則9203“藥品微生物實驗室質量管理指導原則”，提出了無菌檢查必須在B級潔凈背景下的A級單向流保護下進行操作，如在隔離器內進行無菌檢查，則隔離器的背景為D級。而對微生物限度檢查，則要求在受控環境下的B級單向流環境中操作。

  世界衛生組織(WHO)對于微生物實驗室的環境級別也有相關要求。在2011年頒布的WHO技術報告(TRS 961)附錄2“制藥微生物實驗室指南”(WHO good practices for pharmaceutical microbiology laboratories)的附件1中，舉例說明了樣品接受、培養基準備、無菌檢查等的環境要求，見表2。

表2 操作環境舉例

   注：cfu為菌落單位。

  *表示關鍵步驟必須在單向流下進行。

  因此本標準對于藥品微生物實驗室的環境潔凈級別，參照《中華人民共和國藥典》的相關指導原則而修訂。

  不同類型的微生物實驗室應獨立設置，包括獨立的人員凈化和物料凈化設施，以最大限度避免實驗過程產生交叉污染，從而影響實驗結果的準確性。

  對于陽性對照實驗室的環境級別，需根據所進行的生物實驗類別、所處理對象的生物危害程度和采取的防護措施，依據現行國家標準《實驗室 生物安全通用要求》GB 19489和《生物安全實驗室建筑技術規范》GB 50346的要求，綜合確定實驗室的生物安全級別。如某企業的陽性對照實驗室，其實驗對象的生物危害程度為三級，實驗室的生物安全級別確定為BSL-2，配置了Ⅱ級生物安全柜，根據現行國家標準《生物安全實驗室建筑技術規范》GB 50346的要求，其實驗室環境可為普通環境，允許開窗操作。但目前國內許多企業在確定陽性對照實驗室的潔凈級別時，往往就高不就低，采用C級潔凈環境設計并配置Ⅱ級生物安全柜，并設置相應的人員和物料凈化設施，造成了投資和運行的浪費。

  原規范對抗生素微生物檢定實驗室和放射性同位素檢定實驗室的環境做了規定，本次修編取消了這一要求。因為抗生素微生物檢定實驗本質上屆于微生物實驗，但屬于活性菌的操作。而后者主要是針對放射性藥品的放射特性進行檢定，包括放射元素鑒別、核純度、放射化學純度、放射性活度(濃度)進行檢定。因此對于這兩種實驗室的環境不再做規定。

  特殊要求的儀器是指一些高精度的，對環境的溫度、濕度、震動、風速比較敏感的實驗儀器，如高精度天平等，可設置單獨的房間并有相應的環境參數控制措施，如溫度、濕度控制，防震動操作臺，空調送風口專門設計避免直接吹向儀器等。有些儀器設備工作時需用到一些揮發性溶媒，其散發到環境中會對操作人員健康有一定影響，對此實驗室可設置專門的排風裝置(如萬向抽風罩)等。